De acuerdo a los estudios realizados por el Arqueólogo, Angel García Cook, grupos de cazadores habitaron el sur del actual Estado de Tlaxcala 1200 años a.n.e. La presencia humana fue sedentaria, estos primeros habitantes se comunicaban por medio de señas, gestos y un lenguaje de sonidos articulados. Para los 1600 años a.n.e., se presentan las primeras manifestaciones culturales gracias a los primeros asentamientos humanos. A partir de este momento existió un incremento constante y acelerado de la población, aunque no existe el antecedente de un asentamiento formal, más bien fueron temporales, sujetos a los pueblos que se ubican en la cordillera Tepeyanco-Xochitécatl. En esta época ya los habitantes tenían un pleno conocimiento de las condiciones geográficas y de la riqueza agrícola. A su vez, los arroyos existentes en el territorio fueron propicios para la pesca, mientras que los suelos húmedos y cenegosos. La Ciénega y las alturas de la cordillera Tepeyanco-Xochitécatl, integraron condiciones geográficas muy óptimas para el desarrollo y la subsistencia humana.

En los 600 años a.n.e., la pesca fue muy abundante, la humedad del terreno fue propicia para los primeros asentamientos humanos formales. Para que las primeras poblaciones pudieran asentarse en un terreno plano y fangoso, se edificaron pequeños cerros artificiales llamados; "Torresilla", "Tlahnontones" y "Michacotitlán", (hoy Hacienda de Santa Elena en el actual estado de Tlaxcala). Podemos entonces identificar esta manifestación como, una cultura con cerros artificiales, sujetos a Xochitécatl, en calidad de Centro Religioso y político. Es la etapa del surgimiento de Cholula y Teotihuacán.

En los 300 años a.n.e., floreció la cultura Xochitécatl, con la construcción de majestuosos edificios arquitectónicos, políticos y religiosos. La agricultura era una actividad muy importante, se practica con instrumentos rudimentarios bajo el contexto del ciclo agrícola. Más tarde dio inicio el florecimiento de Cacaxtla. La arquitectura, escultura y pintura son sus principales manifestaciones. Mientras que la astronomía, medicina y educación fueron sus ciencias más importantes.

Siglos después, la decadencia de Cholula repercutió en el sur de Tlaxcala. En el territorio que corresponde a Zacatelco se comienzan a dar una serie de ajustes y readaptaciones, como resultado de una lucha por el control regional reafirmándose el auge de Cacaxtla. Se pueden observar entonces sociedades en el territorio de Zacatelco sujetas a Cacaxtla, cuando ya para el año 750 a.n.e., comienza la decadencia de la cultura Teotihuacana. Un período de inestabilidad domina a los pueblos asentados entre la cordillera Tepeyanco-Xochitécatl y Cholula-Texmelucan, debido al surgimiento de numerosas poblaciones. Inicia entonces la fase cultural Texcalac (650-1100 a.n.e.), período en el que se desarrollan en el territorio de Zacatelco varias poblaciones. En Tlaxcala pueden detectarse 300 poblaciones, destacando Tepeticpac (Texcalac); Atezcalcingo, Chiauhzingo y Tepeyanco. En este período se observa la decadencia de Cacaxtla.

Para el año 900 a.n.e., se encuentran presentes asentamientos humanos de los Chichimecas Divinos, provenientes de Chicomóztoc o "Siete Cuevas", quienes llegan a Payauhtlán cerca de Texcoco, pero por las continuas guerras con sus vecinos, pese a su considerable poder militar tienen que emigrar a Tepeticpac atravesando por Atlixco.

La presión de los toltecas-chichimecas y Chichimecas divinos termina por arrojar a los olmecas-xicalancas que van a poblar el norte del actual estado de Puebla.

Cincuenta años más tarde han salido del área y los pocos habitantes en los Valles de Texmelucan, Nativitas, Zacatelco, Cholula y Huejotzinco, tienen nula influencia sobre la región. En el año 1150 a.n.e., inició el florecimiento de la cultura Tlaxcallán, luego de haber deslindado su limitación geográfica. Zacatelco y Tepeyanco quedan sujetos a la influencia de Ocotelulco. La cultura Tlaxcallán tiene la característica de poblar cerros y las partes altas por seguridad, por su condición de estado Militarista. Para el 1300 a.n.e. El primer asentamiento ya se encontraba ubicado en el barrio de Ateopan. Con el tiempo se constituye como un subseñorío que se encuentra gobernado por Tecuhtli, el que administra desde "Su casa", que se ubicaba en la desviación de lo que hoy es la carretera Tlaxcala-Puebla hacia Texmelucan. La cultura teochichimeca es la que va a identificar a Zacatelco.

En los 1400 años a.n.e., ya se encuentran debidamente fijados los límites del estado confederado de Tlaxcallán en un área de 1400 km, en cuyos linderos podemos fijar a Tetlatlahuaca - Zacatelco - Xalpatlahuaya - Terrenate y Hueyotlipan, aunque su influencia y predominio va a extenderse a un territorio mayor. Los límites de Zacatelco tienen su origen en base al territorio que le fue heredado al Tecuhtli de parte del Tlatoani de Ocotelulco. Aunque va a tener influencia en todas las poblaciones del sur de Tlaxcala por ser una población mayor de clima templado, con fuertes fríos en el invierno, tierra fértil donde hay abundante maíz, con el que se comerciaba entre los pueblos circunvecinos y que además sería la base de su economía. Era una población que superaba a Tepeyanco, pero dependiente a él debido a la estructura de Tlaxcallán.

Para los 1500 años a.n.e., Zacatelco estaba integrado por 27 barrios, generalmente en cada barrio existía un Teocalli menor, éstos centros poblacionales se ubicaban de acuerdo a sus creencias religiosas.

Cuando en septiembre de 1519, llegó Hernán Cortés a territorio tlaxcalteca éste contaba con una larga experiencia en enfrentamientos y alianzas con otros pueblos de la región. Las batallas iniciales con los europeos fueron muy violentas, pues a pesar de que los tlaxcaltecas eran superiores en número, los españoles contaban con una estrategia militar mucho más eficiente. Conforme se multiplicaban las batallas las pérdidas de vidas, de bienes, y territorios originaron un desgaste de fuerzas, principalmente de lado de los tlaxcaltecas.

Luego de cruentos combates entre los Ejércitos tlaxcalteca y europeo, comandados por Xicohténcatl Axayacatzin y Hernán Cortés - ayudado por sus aliados Cempoalas en las batallas de Teocatzinco y Tzompantepec- los señores de Tlaxcala aceptan finalmente pactar con el enemigo, ya que de lo contrario corrían el riesgo de que se aliaran con otros pueblos, pudiendo sobrevenir con ello la irremediable destrucción de Tlaxcala. Luego de este hecho, el Ejército español se asentó victorioso y de manera pacífica en el corazón del territorio tlaxcalteca. El día en que ocurrió el enfrentamiento en Tzompantepec, muy temprano salió Hernán Cortés de Ocotelulco, pasando por Tepeyanco y Zacatelco, llegando a Zacazontetla, que era el límite del Subseñorío de Zacatelco, para encabezar la matanza del pueblo cholulteca, regresando después a Tepeyanco para reorganizar sus Ejércitos. Debido a la cercanía con Tepeyanco los del pueblo de Zacatelco también fueron partícipes en estos hechos.

Luego de conquistar Tenochtitlán, Cortés realizó actos de agradecimiento y reafirmó su amistad con los tlaxcaltecas, puesto que la ayuda tlaxcalteca fue determinante para lograr el triunfo en contra de los mexicas. Ocurrió entonces una gran celebración en Ocotelulco en agosto de 1521.

Al llegar la Primera Orden de Franciscanos a Tlaxcala para convertir a los indios al catolicismo, se llevó a cabo la primera construcción hispánica en Zacatelco y la conversión de la Diosa Xilonenteotl por la Virgen de Santa Catarina.

La información histórica de Santa Catarina Ayometla, data del año de 1523 cuando se llevaron a cabo los primeros bautizos en la Iglesia del mismo nombre. Este hecho generó nuevos lazos entre los nobles, especialmente entre los Barrios que integraban el nuevo Ayuntamiento de Ayometla, Barrio de Zacatelco.

Cuatro años después llegó a Nueva España Fray Julián Garces, primer Obispo de Tlaxcala y del Nuevo Mundo, quien mandó ahorcar a Tecpanécatl Tenainazcuicuitzin Señor de Tepeyanco al ser acusado de idolatría, no importando que fuese el valeroso Capitán ó Tecuhtli quien ayudó a Hernán Cortés para la conquista de Tenochtitlán. La misma suerte vivió otro militar tlaxcalteca; Acxotecatl Cacomitzin.

En diciembre de 1529 por acuerdo del Tecuhtli de Zacatelco Agustín Castañeda, la Virgen de Santa Catarina es substituida por la Virgen de Santa Inés del Monte, en vista de que esta imagen tenía algunas similitudes con la Diosa del Maíz Xilonenteotl, en aquellos momentos iniciaba la conversión de Zacatelco.

El camino Ocotelulco-Tepeyanco-Zacatelco-Zacazontetla, era transitado por hispanos que fueron enviados a fundar la Puebla del Angel Cristóbal, pero transcurrido un tiempo los indios de Zacatelco se opusieron a que transitaran por su territorio, originando con ello una desviación entre los límites de Tepeyanco, Acuamanala y Ayometla hasta llegar a Puebla. Posteriormente, cuando el auge de Puebla comenzaba, Zacatelco sede a los europeos un pequeño territorio para que funden "La Venta"; pueblo exclusivo de españoles, mientras que Zacatelco seguiría siendo exclusivamente de los naturales de Tlaxcala.

En Zacatelco existían 14 nobles, que representaban a Ocotelulco, éstos nobles se encargaban de cuidar los intereses del Tlatoani o Señor, a ellos se entregaba tributo. Tepeyanco tenía 118, Huactzinco 54 y Michac 44. De acuerdo al un Censo de la época, Zacatelco contaba con 1 074 vecinos. Sin embargo, lo cierto es que prevaleció un retroceso demográfico muy marcado, debido a las enfermedades contagiosas hispanas y por entrar en contacto con los habitantes de regiones lejanas. De tal forma que para el año de 1588 Zacatelco contaba con 503 vecinos, Tepeyanco con 500, Xiloxochitla con 353, Huactzinco 350, Zacualpan 325, Teolocholco 90 y Ayometla con 67. En el año de 1519 Tlaxcala tenía un promedio de millón y medio de habitantes y para 1600 sólo existían 140 000.

El Cabildo de la ciudad de Tlaxcala creó cuatro Alcaldías que fueron Tepeyanco, Huamantla, Hueyotlipan y Atlangatepec, las cuales iban a depender de Ocotelulco, Tizatlán y Quiahuixtlán. Zacatelco dependería de Tepeyanco, y consecuentemente de Ocotelulco. Los naturales del pueblo de Santa Inés, de San Lorenzo, San Marcos, Santa Catalina (Catarina) y Santo Toribio, sujetos a la doctrina y beneficio de Santa Inés, solicitan su independencia de Tepeyanco, bajo el argumento de que no existía una verdadera comunicación y convivencia con la Sede Parroquial. Para estos momentos puede observarse un aumento en la población durante los años de 1647 y hasta 1736.

En el año de 1690 se inaugura el edificio de la actual Parroquia de Santa Inés, una construcción de Estilo Barroco que ha ido cambiando a lo largo del tiempo. Se caracteriza también por ser una de las construcciones más altas y bellas de Tlaxcala. Luego de más de cincuenta años de gestiones, Zacatelco finalmente es declarado "Cabecera de Doctrina". La sede parroquial deja de ser Tepeyanco y ello significó un retroceso socio-político, por la importancia de Tepeyanco y porque con ello el Clero puso en evidencia los deseos de acrecentar su poder político, reduciendo la influencia de una Sede Parroquial. Al ser Cabecera de Doctrina se le otorgaba a Zacatelco una mayor jerarquía. No obstante, se presentaron momentos difíciles para los naturales de la región, de los cuales parecen haber muerto alrededor de 1300 habitantes debido a las fuertes epidemias de viruela que se presentaron.

El arriero, tendero, herrero y el tratante, fueron el nuevo tipo de comerciante que se agregaba al labrador, tlachiquero, petatero, canastero, zapatero, peluquero, curandero, textilero y artesano. Quienes además se encargaban de llevar sus productos a las regiones del estado de Puebla y de la Ciudad de México.

Zacatelco siempre conservó sus características originales de cultura Tlaxcallán, nunca se trazaron calles en sus Barrios y Pueblos, los caminos vecinales estaban trazados de acuerdo a las "Direcciones Universales Cosmogónicas". En sentido circular, nunca en forma de cuadros y rectángulos como lo fueron las ciudades coloniales.

Con la invasión Napoleónica a España, y la consecuente abdicación del Rey Español, el Cabildo Indígena de Tlaxcala hizo saber al gobierno virreinal en el año de 1808 su lealtad a la Corona y su condena a la ocupación francesa. De inmediato, el Gobierno español hizo pública una Convocatoria para nombrar Diputados que habrían de representar en España a los Reinos de América en la Junta Central Gubernativa, sólo que debido al carácter de excepción que tenía Tlaxcala, ésta no fue tomada en cuenta para participar en la Diputación. Fue entonces cuando el Ayuntamiento tlaxcalteca exigió participar en la elección invocando sus ancestrales servicios y privilegios. Más tarde le fue concedida su petición. Entre los elegidos, figuró Manuel de Lardizábal y Uribe, un Abogado tlaxcalteca junto con su hermano Miguel. Luego de que el Cura Don Miguel Hidalgo y Costilla, encabezara un levantamiento armado de carácter independiente en 1810, el Cabildo de Tlaxcala nuevamente reiteró su apoyo al Gobierno Virreinal, pronunciando ahora una condena al Movimiento Insurgente. Sin embargo, más adelante este movimiento se generalizó por todo el país y finalmente la provincia de Tlaxcala se incorporó a él, cuando las fuerzas comandadas por Nicolás Bravo, entraron a la ciudad capital en 1821, quedando Tlaxcala libre de sus vínculos con la Corona Española.

Durante el período en que México fue gobernado por la Regencia y luego por el Emperador Agustín de lturbide, la división territorial del país quedó prácticamente igual a la que existía en la última etapa colonial. Luego de la caída de Iturbide, se formó un Congreso Constituyente que se propuso organizar al país bajo un Régimen Republicano de Estados Soberanos en un Gobierno Federal. Fue entonces cuando el Estado de Puebla sugirió ante el Congreso que se incorporase a su territorio las tierras tlaxcaltecas. El hecho anterior causó un gran desacuerdo entre los tlaxcaltecas, quienes organizaron un grupo en defensa de su territorio a cuya cabeza se encontraba el señor José Miguel Guridi y Alcocer. De esta forma se lograron frenar los deseos anexionistas de la vecina Puebla.

Sin embargo, sería hasta los años de 1856 y 1857, cuando derrocado el Gobierno Centralista de Antonio López de Santa Anna y a finales de la Presidencia de Mariano Arista, que finalmente Tlaxcala logra erigirse como Estado Libre y Soberano. Años más tarde el Gobernador Miguel Lira y Ortega, Decretó la creación de cinco distritos en el Estado de Tlaxcala, por ese motivo Zacatelco quedó sujeto al Distrito de Tepeyanco.

Posteriormente dos años después, por medio de un Decreto, Zacatelco es constituido como Ayuntamiento que más tarde se uniría al de Nativitas, Tlaxcala, Chiautempan y Xaltocan, para apoyar ante el Congreso Constituyente que Tlaxcala no se incorporara al estado de Puebla. En esos años, la Señora Margarita Maza de Juárez realizó un viaje por Puebla y Tlaxcala, estuvo de paso por Zacatelco, donde el Gobernador de Puebla la llevó con el Gobernador de Tlaxcala en donde se le tributó una calurosa recepción.

El Gobernador Coronel Próspero Cahuantzi, fue un hombre de orígenes campesinos e indígenas. Su experiencia militar, su habilidad administrativa y sus dotes paternalistas, además de su amistad con el Presidente Porfirio Díaz, así como el hecho de que era nativo del estado de Tlaxcala, fueron motivos suficientes para desarrollar un eficaz control de intereses entre los diferentes grupos sociales y de poder en Tlaxcala, así como permanecer en el más alto puesto de Gobierno del estado durante mucho tiempo.

Por instrucciones de Próspero Cahuantzi, los Prefectos Políticos debían rendir un informe sobre el estado que guardaban - en todos sus aspectos - los Distritos de Tlaxcala. En estos informes siempre se destacaba mucho el número de alumnos que asistían a las Escuelas Primarias, pues la Educación fue un aspecto muy importante para el Gobierno Cahuantzista. El Distrito que comprendía desde Nativitas -Tepeyanco -Teolocholco y San Pablo del Monte. Todo el sur del Estado, es hoy uno de los Barrios más modestos del actual estado de Tlaxcala.

Comisiones representativas de Zacatelco y Texóloc, protestaron ante el Gobernador Cahuantzi, debido a la implantación de altos impuestos, sancionados por los Artículos de la Ley de Hacienda Estatal, aprobada por el Congreso en el mes de febrero de 1889. El Prefecto Político de Huamantla también protestó, e inmediatamente presentó su renuncia. El entonces Presidente de Zacatelco Ignacio Saldaña, renunció el 25 de julio y en su lugar queda el Primer Regidor Lázaro Carreto. De acuerdo a la Ley de Hacienda, el pago del impuesto personal debería ser de doce centavos anuales, y en el caso de evadir dicho impuesto, se castigaría hasta con una multa de cinco pesos, lo cual provocó un gran descontento en contra de Cahuantzi.

El 16 de noviembre de 1891 en base al Decreto respectivo, Zacatelco es declarado como Cabecera del Distrito de Zaragoza. Posteriormente, grupos de obreros, entre los que se encontraban Lorenzo Hernández y Nicanor Serrano Ortíz, encabezan la huelga textil en "La Tlaxcalteca", en apoyo a los huelguistas de Río Blanco en Veracruz. La huelga duró 2 días porque fue reprimida por el Prefecto Rafael Cuéllar. Fue un antecedente serio en contra de la Dictadura de Porfirio Díaz. En abril de 1910, los zacatelquences Pedro M. Moreles, Pedro Alvarez del Campo, Franco Cortés y Fernando Lima, integraron la Delegación Antireeleccionista de Tlaxcala, ante una de las más importantes Convenciones, misma en la cual se designó a Francisco I. Madero y a Don Francisco Vázquez Gómez como candidatos a la Presidencia y a la Vicepresidencia de la República.

Con motivo del Centenario de la Independencia Nacional, los Antireeleccionistas de Zacatelco y del resto del estado de Tlaxcala así como los del estado de Puebla, se manifestaron en contra del Gobierno de Cahuantzin y por la Dictadura de Porfirio Díaz. No obstante, esta manifestación fue reprimida con violencia, dejando alrededor de 10 muertos, más de cincuenta heridos y cerca de 100 detenidos. La represión fue encabezada por Cahuantzi, la protesta fue un claro descontento en contra de Díaz.

Acaudillados por Felipe Villegas, Isidro Ortíz, Pedro M. Morales, Arturo Serrano y Benigno N. Zenteno, un fuerte contingente se levantó en armas para combatir la Dictadura. Destacando también la participación de los caudillos Juan Cuamatzi, Marcos Hernández Xolocotzi de Amaxac y Carmen Vélez López, nativa de San Pablo del Monte.

El 31 de mayo de 1911, el Coronel Isidro Ortíz, y los Generales Zenteno y Carmen Vélez, toman la Ciudad de Tlaxcala, dando termino a la primera etapa de la Revolución. Antonio Hidalgo es electo Gobernador y Pedro M. Morales funge como Presidente del Partido Antireeleccionista de Tlaxcala. Cuatro años más tarde, al mando de 700 hombres el General Domingo Arenas toma nuevamente la misma ciudad, nombrando al General Máximo Rojas como Gobernador.

Surge entonces la División Revolucionaria entre los tres principales Caudillos de la Revolución en Tlaxcala; Domingo Arenas, Máximo Rojas y Pedro M. Morales. El General Domingo Arenas, luego de un cuartelazo en la ciudad de Tlaxcala, destituye al General Rojas, declarándose por el bando zapatista.

El 19 de noviembre declara a la población de Hueyotlipan como capital del Estado, designando al Coronel Anastacio Meneses Gobernador y al Teniente Benito Hernández como Comandante Militar.

En enero de 1915 se combaten las fuerzas del General Alvaro Obregón en contra de las fuerzas del General Domingo Arenas, desde la salida de la ciudad de Puebla hasta la estación del ferrocarril de Zacatelco. El General Arenas instituyó entonces el Primer Comité Agrario de Zacatelco, para que sirvieran de apoyo a todas las zonas con influencia arenista, además de ser el encargado de restituir a los campesinos las tierras que los hacendados en complicidad con el Gobierno, les había arrebatado.

A partir de entonces, Domingo Arenas extiende su poder militar en todo el estado de Tlaxcala y algunos sitios de los estados de Hidalgo y Puebla, integrando para este propósito la "División Arenas", llamado también "Ejército de Oriente".

En el año de 1917, muere Domingo Arenas en el Barrio de Tochimilco en el Estado de Puebla. Tomando su lugar el General Cirilo Arenas, quien tres años más tarde es fusilado por órdenes del Presidente Venustiano Carranza. El General M. Morales quien destacó por ser el mejor y principal colaborador del General Alvaro Obregón, falleció pocos años más tarde, víctima de las enfermedades que agobiaron a nuestro país durante el Período Revolucionario.

En las primeras décadas de nuestro siglo, el Porfiriato había alcanzado su más alto grado de poder y en consecuencia se acercaba ya el principio de su culminación. Para los privilegiados de entonces, sin duda aquellos años fueron los mejores, mientras que para los desprotegidos y marginados fueron de miseria, terror, explotación, abyección y abandono. En las principales Ciudades, en las Factorías y en las Haciendas, las clases privilegiadas se regalaban banquetes fastuosos, bajo la sombra del Dictador, a quien rindieron siempre un exagerado culto, haciéndole creer y creyendo ellos también que nadie aplastaría su poder.

Consumado el movimiento revolucionario, en agosto de 1937, se publicó el primer número del periódico "La voz de la Provincia". Periódico quincenal de orientación campesina, cuyo primer Director fue Juan B. Juárez.